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【常州方魯機(jī)械制造有限公司】冷凍干燥設(shè)備及工序關(guān)鍵點(diǎn)控制

更新時(shí)間：2018-11-05 16:30:16點(diǎn)擊次數(shù)：37076次字號：T|T

真空冷凍干燥技術(shù)是指在真空狀態(tài)下，對物料進(jìn)行低溫冷凍（一般低于-25℃），完成由固態(tài)直接向氣態(tài)轉(zhuǎn)化的過程，避免常規(guī)干燥過程中，溫度升高對熱敏物料成分的損害。本文將介紹制藥企業(yè)用冷凍干燥設(shè)備特點(diǎn)、設(shè)備主要性能要求及操作工序中的關(guān)鍵點(diǎn)控制等。

真空冷凍干燥技術(shù)是指在真空狀態(tài)下，對物料進(jìn)行低溫冷凍(一般低于-25℃)，完成由固態(tài)直接向氣態(tài)轉(zhuǎn)化的過程，避免常規(guī)干燥過程中，溫度升高對熱敏物料成分的損害。制品干燥過程是在真空條件下進(jìn)行的，故不易氧化。針對部分生化的化學(xué)、物理、生物的不穩(wěn)定性，凍干已被實(shí)踐證明是一種非常有效的手段。對于那些不耐熱的物質(zhì)，諸如酶、激素、核酸、血液和免疫制品等的干燥尤為適宜。因凍干設(shè)備成本較大，企業(yè)一般對相對貴重的粉針制劑使用凍干工藝。

【常州方魯機(jī)械制造有限公司】冷凍干燥設(shè)備及工序關(guān)鍵點(diǎn)控制

凍干的固體物質(zhì)由于微小的冰晶體的升華而呈現(xiàn)多孔結(jié)構(gòu)，并保持原先凍結(jié)時(shí)的體積，加水后極易溶解而復(fù)原因而。干燥的結(jié)果能排出95%~99%以上的水份，有利于制品的長期保存。隨著生化與生物制劑的迅速發(fā)展，凍干技術(shù)將越來越顯示其重要性與優(yōu)越性。

一.設(shè)備組成及主要性能要求

制藥企業(yè)用冷凍干燥機(jī)一般由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)及加熱系統(tǒng)所組成。主要部件為干燥箱、冷凝器、冷凍機(jī)組及真空泵等。液環(huán)式真空泵與蘿茨泵串聯(lián)，用以對系統(tǒng)抽真空。制品的凍干是在干燥箱中進(jìn)行，干燥箱內(nèi)擱板采用不銹鋼板制成，內(nèi)有冷/熱媒列管，可對制品進(jìn)行冷卻或加熱。兩臺(tái)冷凍機(jī)并聯(lián)使用，保證冷媒供應(yīng)。加熱系統(tǒng)由電熱管、媒體(一般為硅油)、循環(huán)泵等組成，硅油經(jīng)電熱管加熱后，由循環(huán)泵輸送至干燥箱擱板中的導(dǎo)管，對制品進(jìn)行加溫，提供升華熱。當(dāng)凍結(jié)時(shí)，則由冷卻排管對硅油進(jìn)行降溫，由循環(huán)泵輸送至干燥箱擱板內(nèi)部的導(dǎo)管，對制品進(jìn)行冷卻。

為確保設(shè)備安全運(yùn)行，設(shè)備使用過程中，應(yīng)定期對設(shè)備性能進(jìn)行驗(yàn)證，確保設(shè)備主要指標(biāo)不下滑，避免生產(chǎn)過程中的偏差。驗(yàn)證周期由設(shè)備使用頻次及日常維護(hù)水平?jīng)Q定。以國產(chǎn)的Lyo-7.5凍干機(jī)為例，主要應(yīng)包括以下內(nèi)容：

.真空系統(tǒng)性能：對真空系統(tǒng)性能的驗(yàn)證，包括抽氣速度及真空泄漏率兩項(xiàng)指標(biāo)。驗(yàn)證抽氣速率的方法為，在空載狀態(tài)下，運(yùn)行0分鐘內(nèi)，真空系統(tǒng)壓力可達(dá)到6.7Pa以下即可。驗(yàn)證真空泄漏率的具體方法為，在凍干箱完全干燥的情況下，對空載凍干機(jī)進(jìn)行抽真空操作,使系統(tǒng)壓力達(dá)到.33Pa以下，保持0min，關(guān)閉真空閥門，并記錄從關(guān)閉閥門起3min之內(nèi)系統(tǒng)內(nèi)的壓力變化值。泄漏率的計(jì)算公式為：

2.冷凝系統(tǒng)性能：空載狀態(tài)下平均溫度降速≥.5℃/min，在平底托盤里加入與正常生產(chǎn)量相當(dāng)?shù)募兯瑢兯M(jìn)行真空干燥;干燥箱溫度從0℃降至-35℃所用時(shí)間不得超過00min;從0℃降至-45℃所用時(shí)間不得超過20min。

3.加熱系統(tǒng)性能：空載狀態(tài)下，電加熱器功率開啟00%，升溫速度應(yīng)≥25℃/h即可。

4.及保護(hù)性能：包括呼吸閥的完整性試驗(yàn)、排水系統(tǒng)污染檢查，甚至設(shè)備內(nèi)部生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)等。

5.安全性能：安全性能主要包括制冷劑的泄漏及系統(tǒng)耐壓檢查、硅油的泄漏及耐壓檢查、液環(huán)泵油路檢查及絕緣電阻等電氣安全檢查等。

【常州方魯機(jī)械制造有限公司】冷凍干燥設(shè)備及工序關(guān)鍵點(diǎn)控制

二、操作工序關(guān)鍵點(diǎn)控制

依干燥品種特性不一，對凍干的質(zhì)量要求也不盡相同。一般制藥企業(yè)對凍干的主要質(zhì)量要求為：生物活性不變、外觀色澤均勻、形態(tài)飽滿、結(jié)構(gòu)牢固、溶解速度快，殘余水分低。

凍干工藝包括預(yù)凍、升華和再干凍3個(gè)階段。合理有效地縮短凍干的周期在企業(yè)生產(chǎn)上具有明顯的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

.冷凍速度的選擇：溶液速凍時(shí)(每分鐘降溫0~50℃)，晶粒保持在顯微鏡下可見的大小;相反慢凍時(shí)(℃/分)，形成的結(jié)晶肉眼可見。粗晶在升華后留下較大的空隙，可以提高凍干的效率，細(xì)晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻。速凍的成品粒子細(xì)膩，外觀均勻，表面積大，多孔結(jié)構(gòu)好，溶解速度快。

制品在凍干機(jī)中預(yù)凍有兩種方式：一種是制品與干燥箱同時(shí)降溫，另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右，再將制品放入，前者相當(dāng)于慢凍，后者則介于速凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量。此法的缺點(diǎn)是制品入箱時(shí)，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結(jié)在擱板上，而在升華初期，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越冷凝器的正常負(fù)荷。此現(xiàn)象在夏季尤為顯著。經(jīng)驗(yàn)證明，過冷現(xiàn)象容易致使制品溫度雖已達(dá)到共晶點(diǎn)但溶質(zhì)仍不結(jié)晶，為了克服過冷現(xiàn)象，制品凍結(jié)的溫度應(yīng)低于共晶點(diǎn)以下一個(gè)范圍，并需保持一段時(shí)間，以待制品完全凍結(jié)。

2.升華過程的控制：對藥品的升華基本可分為兩個(gè)階段即大量升華階段與殘余水分干燥階段。分別說明如下：

·大量升華階段：在升溫的階段，即大量升華階段，制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個(gè)范圍，因此要對擱板溫度加以控制。若制品已經(jīng)部分干燥，但溫度卻超過了其共晶點(diǎn)，此時(shí)將發(fā)生制品融化現(xiàn)象，而此時(shí)融化的液體，對冰飽和，對溶質(zhì)卻未飽和，因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去，后濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期，則由于融化的液體數(shù)量較少，因而燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時(shí)仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢。

在大量升華過程中，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫、冷凝器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩(wěn)定，制品溫度相對恒定。隨著制品自上而下層層干燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應(yīng)也會(huì)小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時(shí)90%以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結(jié)束。為了確保整箱制品大量升華完畢，擱板溫度仍需保持一個(gè)階段后再進(jìn)行第二階段的升溫。

·殘余水分干燥階段：剩余百分之幾的水分稱殘余水分，它與自由狀態(tài)的水在物理性質(zhì)上有所不同，殘余水分包括了化學(xué)結(jié)合之水與物理結(jié)合之水，諸如化合的結(jié)晶水、蛋白質(zhì)通過氫鍵結(jié)合的水以及固體表面或毛細(xì)管中的吸附水等。由于殘余水分受到引力的束縛，其飽和蒸汽壓不同程度的降低，因而干燥速度會(huì)明顯下降。雖然提高制品溫度以促進(jìn)殘余水分的氣化，但若超過某溫度，生物活性也可能急劇下降。因此保證制品安全的高干燥溫度要由實(shí)驗(yàn)來確定。通常我們在第二階段將擱板溫度控制在30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于板溫升高，殘余水分少而不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與擱板溫度逐漸靠攏，熱傳導(dǎo)變得更為緩慢，需要耐心等待相當(dāng)長的一段時(shí)間，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，殘余水分干燥的時(shí)間與大量升華的時(shí)間幾乎相等有時(shí)甚至還會(huì)超過。

3.凍干曲線控制控制：將擱板溫度與制品溫度隨時(shí)間的變化記錄下來，即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線將擱板升溫分為兩個(gè)階段，在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低，根據(jù)實(shí)際情況，一般可控制在-0~0℃之間。第二階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當(dāng)調(diào)高，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機(jī)器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時(shí)，用此法也比較穩(wěn)妥。

如果制品共晶點(diǎn)較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，冷凝器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的高溫度，直至凍干結(jié)束，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過共晶點(diǎn)。

若制品對熱不穩(wěn)定，則第二階段板溫不宜過高。為了提高階段的升華速度，可將板溫度一次升高至制品允許的高溫度以上;待大量升華階段基本結(jié)束時(shí)，再將板溫降至允許的高溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應(yīng)降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會(huì)使制品融化。合理而靈活地掌握種方式，仍是目前較常用的方式。

小結(jié)

通過對制藥企業(yè)中常用冷凍干燥設(shè)備主要性能檢驗(yàn)方法及凍干過程中的曲線控制介紹，便于設(shè)備使用與維護(hù)人員掌握設(shè)備特點(diǎn)，合理地使用凍干設(shè)備。

(編輯：rrkj2017)